‘อนุภาคนาโนแบบจำเพาะกับเป้าหมาย’ สำหรับการขนส่งยาเคมีบำบัดสู่เซลล์มะเร็ง คืออะไร? และดีกว่าการรักษามะเร็งแบบเดิมอย่างไร?

โรคมะเร็ง เป็นหนึ่งในสาเหตุใหญ่ของการเสียชีวิตที่เกิดขึ้นทั่วโลก ในปี พ.ศ. 2560 ประเทศสหรัฐอเมริกา มีผู้ป่วยใหม่เพิ่มขึ้นประมาณ 1.7 ล้านคน และมีผู้เสียชีวิตราว 600,000 คน ผู้ป่วยมะเร็งส่วนใหญ่ที่ได้รับการรักษาด้วยเคมีบำบัดทั่วไป (conventional chemotherapy) ประสบความทุกข์ทรมานจากผลข้างเคียงที่รุนแรง เนื่องจากการออกฤทธิ์แบบไม่เลือกเจาะจง (non-selective action) ของยาเคมีบำบัดต่อเซลล์ปกติ

ในช่วงไม่กี่ทศวรรษที่ผ่านมา อนุภาคนาโน (nanoparticle) ได้รับการพัฒนาเป็นระบบขนส่งยาสำหรับยาเคมีบำบัดชนิดต่าง ๆ เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพและความปลอดภัยของยา อนุภาคนาโนมีบทบาทสำคัญในการเพิ่มความเข้มข้นของยา (drug concentration) ในเซลล์มะเร็งด้วยการเพิ่มการสะสมยา (drug accumulation) ผ่านกลไก 2 แบบคือ 1) กลไกการนำส่งยาสู่เป้าหมายได้เอง (passive targeting) และ 2) กลไกการนำส่งยาสู่เป้าหมายอย่างจำเพาะ (active targeting) นอกจากนี้อนุภาคนาโนยังช่วยลดการขับยาออก (drug efflux) จากเซลล์มะเร็งอีกด้วย

ระบบตัวพาขนาดนาโนเมตรนี้สามารถนำส่งยาสู่มะเร็งเป้าหมายได้ 2 แบบ คือ

1. อนุภาคนาโนแบบเข้าสู่เป้าหมายได้เอง (passive targeting nanoparticle) เป็นกลไกที่ยาแพร่ผ่านเข้าสู่หลอดเลือดที่หล่อเลี้ยงเซลล์มะเร็งและสะสมในเซลล์ผ่านหลักการ enhanced permeability and retention (EPR) effect
2. อนุภาคนาโนแบบจำเพาะกับเป้าหมาย (active targeting nanoparticle) โดยลิแกนด์เป้าหมาย (targeting ligand) ถูกรวมเข้ากับผิวอนุภาคนาโน ส่งผลให้เกิดกระบวนการเข้าสู่เซลล์ (cellular uptake) เพิ่มขึ้นผ่านการนำสารเข้าสู่เซลล์โดยอาศัยตัวรับ (receptor-mediated endocytosis) และทำให้การสะสมยาในเซลล์มะเร็งเพิ่มขึ้น กลไกนี้อาศัยปฏิกิริยาระหว่างลิแกนด์ของเนื้องอกเข้าจับบนผิวอนุภาคนาโนและตัวรับบนผิวเซลล์หรือแอนติเจนบนผิวเซลล์มะเร็ง (ภาพที่ 1)

ซึ่งการทำงานของอนุภาคนาโนผ่านกลไกทั้งสองแบบนี้ ทำให้ความเข้มข้นของยาในเซลล์มะเร็งเพิ่มสูงขึ้น

การศึกษาจำนวนมากแสดงให้เห็นว่า อนุภาคนาโนแบบจำเพาะกับเป้าหมาย มีประสิทธิภาพมากกว่าในการเพิ่มการสะสมยาในเซลล์มะเร็ง และยังมีบทบาทสำคัญอย่างมาก มิใช่เพียงในการรักษาด้วยเคมีบำบัดแบบใหม่เท่านั้น แต่ยังรวมถึงการรักษามะเร็งด้วยยาแผนโบราณ/สมุนไพร โดยสูตรอนุภาคนาโนจำนวนมากที่ได้มาจากสารสำคัญ (active compound) เหล่านี้ ได้รับการพัฒนาเพื่อวัตถุประสงค์ในการนำส่งยาสู่เป้าหมายอย่างจำเพาะ ปรับปรุงประสิทธิภาพการต้านมะเร็ง และลดผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์

จากการศึกษาจำนวนมากเกี่ยวกับกลไกการนำส่งยาอย่างจำเพาะ (selective delivery) สู่เซลล์มะเร็งด้วยอนุภาคนาโนแบบจำเพาะกับเป้าหมาย ในยาเคมีบำบัดและยาแผนโบราณ/สมุนไพร จึงเป็นที่มาของงานวิจัย “Application of active targeting nanoparticle delivery system for chemotherapeutic drugs and traditional/herbal medicines in cancer therapy: a systematic review” โดย นัดดา มูหะหมัด ผศ.ดร.ตุลยากร เปล่งสุริยการ และ ศ.ดร.เกศรา ณ บางช้าง วิทยาลัยแพทยศาสตร์นานาชาติจุฬาภรณ์ มหาวิทยาลัยธรรมศาสตร์ การศึกษาในครั้งนี้ใช้การทบทวนวรรณกรรมอย่างเป็นระบบ (systematic review) โดยมีวัตถุประสงค์เพื่อสรุปงานวิจัยที่เกี่ยวข้องกับการประยุกต์ใช้ระบบนำส่งยาอนุภาคนาโนแบบจำเพาะ สำหรับยาเคมีบำบัดที่ได้มาจากการสังเคราะห์ทางเคมีและจากธรรมชาติ

ด้วยประเด็นที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนาเทคโนโลยีทางการแพทย์เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพในการรักษาผู้ป่วย และส่งเสริมคุณภาพชีวิตของผู้ป่วยให้ดีขึ้น งานวิจัยดังกล่าวจึงสอดคล้องกับเป้าหมายการพัฒนาที่ยั่งยืน 2 เป้าหมาย ได้แก่ เป้าหมายที่ 3 สุขภาพและความเป็นอยู่ที่ดี และเป้าหมายที่ 9 โครงสร้างพื้นฐาน นวัตกรรม เเละอุตสาหกรรม

การทบทวนวรรณกรรมอย่างเป็นระบบในครั้งนี้ นัดดา มูหะมัด และคณะ ทำการสืบค้นบทความวิจัยผ่านฐานข้อมูล PubMed ที่ตีพิมพ์จนถึงเดือนมีนาคม 2560 โดยคำสำคัญ (keyword) ที่ใช้ในการสืบค้นคือ: อนุภาคนาโน (nanoparticle) เคมีบำบัด (chemotherapy) ยาแผนโบราณ (traditional medicine) ยาสมุนไพร (herbal medicine) ยาจากธรรมชาติ (natural medicine) สารประกอบธรรมชาติ (natural compound) การรักษามะเร็ง (cancer treatment) และการนำส่งสู่เป้าหมายอย่างจำเพาะ (active targeting)

ซึ่งมีเกณฑ์การคัดเข้า (inclusion criteria) บทความวิจัยเพื่อเข้าสู่กระบวนการวิเคราะห์ข้อมูล ดังต่อไปนี้

1. อยู่ในรูปแบบบทความฉบับเต็มและเขียนเป็นภาษาอังกฤษ
2. เป็นบทความที่ทำการศึกษาในหลอดทดลองหรือในสัตว์ทดลอง เกี่ยวกับผลของอนุภาคนาโนในการนำส่งยาเคมีบำบัดหรือยาแผนโบราณ/สมุนไพร ต่อประสิทธิภาพและ/หรือความปลอดภัย
3. เป็นบทความเกี่ยวกับการศึกษาการนำส่งเป้าหมายและตัวรับ/แอนติเจน

ส่วนบทความวิจัยที่มีลักษณะดังต่อไปนี้ จะถูกคัดออกจากการวิเคราะห์

• บทความที่มีข้อมูลไม่เพียงพอสำหรับการสกัด (data extraction)
• บทความที่มีการประยุกต์ใช้รังสีรักษา (radiotherapy) ยีนบำบัด (gene therapy) การบำบัดด้วยโฟโตไดนามิค (photodynamic therapy)
• บทความที่มีวัตถุประสงค์เพื่อการวินิจฉัย
• บทความซ้ำ
• บทความที่เป็นบทวิจารณ์วรรณกรรม (review articles)

สำหรับกระบวนการสกัดและรวบรวมข้อมูลนั้น ชื่อเรื่องและบทคัดย่อของบทความที่สืบค้นจากฐานข้อมูล PubMed โดยใช้คำสำคัญข้างต้น จะถูกคัดกรองเบื้องต้นเพื่อให้ได้บทความวิจัยต้นฉบับตามเกณฑ์คัดเข้า หลังจากนั้น บทความวิจัยฉบับเต็ม (full texts) ที่เกี่ยวข้องทั้งหมดจะถูกตรวจสอบอย่างละเอียดเพื่อยืนยันว่าสอดคล้องกับเกณฑ์คัดเข้าที่กำหนดไว้

จากการสืบค้นบทความวิจัยจากฐานข้อมูล PubMed พบว่า มีบทความที่เกี่ยวข้องทั้งหมด 695 บทความ ในกระบวนการคัดกรองเบื้องต้น (screening) โดยการคัดกรองชื่อเรื่อง มีบทความวิจัย 20 บทความถูกคัดออกเนื่องจากชื่อซ้ำกัน ขั้นต่อมาจึงคัดกรองชื่อเรื่องและบทคัดย่อตามเกณฑ์คัดเข้าที่กำหนดไว้ ในขั้นนี้มีบทความวิจัยถูกคัดออกจำนวน 597 บทความ คงเหลือ 78 บทความ ที่เข้าสู่กระบวนการตรวจสอบบทความฉบับเต็มตามเกณฑ์คัดเข้า ในขั้นนี้มีบทความวิจัยจำนวน 17 บทความถูกคัดออกเนื่องจากข้อมูลไม่ชัดเจน/ไม่เพียงพอ สุดท้าย บทความวิจัย 61 บทความที่มีคุณสมบัติครบถ้วนตามเกณฑ์คัดเข้าและไม่ตรงกับเกณฑ์คัดออก เข้าสู่กระบวนการวิเคราะห์ข้อมูลต่อไป กระบวนการทบทวนวรรณกรรมอย่างเป็นระบบแสดงดังภาพที่ 2

ผลการวิเคราะห์ข้อมูล จากบทความวิจัย 61 บทความ พบว่า บทความวิจัยที่ศึกษาอนุภาคนาโนในการนำส่งยาเคมีบำบัดแบบใหม่ มีจำนวน 54 บทความ (88.5%) โดยอนุภาคนาโนส่วนใหญ่ที่ศึกษา ได้แก่ ด็อกโซรูบิซิน (doxorubicin) (40.7%) รองลงมาคือ แพคลิแท็กเซิล (paclitaxel) (8.5%) ส่วนชนิดของรูปแบบลิแกนด์เป้าหมาย (targeting ligand platform) ที่ใช้ในการศึกษา ได้แก่ โปรตีนหรือเปปไทด์ขนาดเล็ก (proteins or small peptides) 15 บทความ กรดไฮยาลูรอนิก (hyaluronic acids) 10 บทความ กรดโฟลิก (folic acids) 9 บทความ แอนติบอดี (antibodies) 5 บทความ แอปตาเมอร์ (aptamers) 5 บทความ คาร์โบไฮเดรตหรือพอลิแซคคาไรด์ (carbohydrates or polysaccharide) 5 บทความ และโมเลกุลอื่น ๆ 5 บทความ

สำหรับบทความวิจัยที่ศึกษาอนุภาคนาโนในการนำส่งยาแผนโบราณ/สมุนไพร มีจำนวน 7 บทความ อนุภาคนาโนส่วนใหญ่ที่ศึกษา ได้แก่ เคอร์คิวมิน (curcumin) (42.9%) ส่วนชนิดของรูปแบบลิแกนด์เป้าหมายที่ใช้ในการศึกษา ได้แก่ โปรตีนหรือเปปไทด์ขนาดเล็ก 2 บทความ กรดไฮยาลูรอนิก 1 บทความ กรดโฟลิก 1 บทความ แอนติบอดี 1 บทความ แอปตาเมอร์ 1 บทความ และโมเลกุลอื่น ๆ 1 บทความ

จากการทบทวนวรรณกรรมอย่างเป็นระบบของ นัดดา มูหะมัด และคณะ สรุปได้ว่า การศึกษาวิจัยเกี่ยวกับอนุภาคนาโนแบบจำเพาะกับเป้าหมายสำหรับยาเคมีบำบัดหรือยาแผนโบราณ/สมุนไพร ทั้งการศึกษาในหลอดทดลอง (in vitro studies) และในสัตว์ทดลอง (in vivo studies) เพื่อปรับปรุงการเลือกนำยาเข้าสู่เซลล์ไปยังเซลล์มะเร็งผ่านการนำสารเข้าสู่เซลล์โดยอาศัยตัวรับ (receptor-mediated endocytosis) และ/หรือการเพิ่มความเป็นพิษต่อเซลล์ (cytotoxicity) พบว่า อนุภาคนาโนแบบจำเพาะกับเป้าหมายให้คุณประโยชน์หลายประการเหนือยาเคมีบำบัดแบบทั่วไปและอนุภาคนาโนแบบไม่จำเพาะ (non-targeted nanoparticle) โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ในแง่ของการเพิ่มประสิทธิภาพและความปลอดภัยของยา

ข้อดีของอนุภาคนาโนแบบจำเพาะกับเป้าหมายในการรักษามะเร็ง ได้แก่

• เพิ่มประสิทธิภาพความจำเพาะ (selectivity) ของยาต่อเซลล์มะเร็ง เพื่อหลีกเลี่ยงผลข้างเคียงต่อเซลล์ปกติ
• เพิ่มประสิทธิภาพการสะสมของยา (drug accumulation) และการออกฤทธิ์ต้านมะเร็ง (anticancer activity) ในเซลล์มะเร็ง
• เพิ่มประสิทธิภาพในการการควบคุมการปล่อยยา (control of drug release)

อย่างไรก็ตาม การประยุกต์ใช้อนุภาคนาโนแบบจำเพาะกับเป้าหมายสำหรับการรักษามะเร็งนั้น มีข้อเสียบางประการที่จำเป็นต้องพิจารณา ดังนี้

• การประยุกต์ใช้อนุภาคนาโนแบบจำเพาะกับเป้าหมาย มีข้อจำกัดในการใช้งานทางคลินิกกับมะเร็งบางชนิดเท่านั้น กล่าวคือ สามารถใช้ได้กับมะเร็งที่มีตัวรับเฉพาะ (specific receptors) อยู่บนผิวเซลล์
• การผลิตรูปแบบอนุภาคนาโน (nanoparticle platforms) มีค่าใช้จ่ายสูงและจำเป็นต้องใช้เทคโนโลยีที่ซับซ้อน

นอกจากนี้ การเลือกใช้ชนิดของอนุภาคนาโนเพื่อนำส่งเป้าหมาย (targeting nanoparticle) นั้น พิจารณาจากประเภทของโปรตีนเป้าหมาย หรือตัวรับที่ปรากฎบนผิวเซลล์มะเร็ง ซึ่งจำเป็นต้องมีการศึกษาทางคลินิกเพื่อยืนยันผลการประยุกต์ใช้ดังกล่าวกับผู้ป่วยมะเร็งต่อไป

กล่าวโดยสรุป การประยุกต์ใช้อนุภาคนาโนแบบจำเพาะกับเป้าหมายสำหรับการรักษามะเร็งนั้น เป็นเทคโนโลยีที่จะช่วยบรรเทาความทุกข์ทรมานของผู้ป่วยจากผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์ เนื่องจากการออกฤทธิ์ของยาเคมีบำบัดที่ไม่เจาะจงและส่งผลกระทบทางลบต่อเซลล์ปกติ อนุภาคนาโนแบบจำเพาะกับเป้าหมายสามารถเพิ่มประสิทธิภาพความจำเพาะของยาต่อเซลล์มะเร็ง เพิ่มการสะสมยาและการออกฤทธิ์ต้านมะเร็ง รวมถึงเพิ่มความปลอดภัยของยา อย่างไรก็ตาม แม้อนุภาคนาโนแบบจำเพาะกับเป้าหมายจะมีข้อดีหลายประการ แต่ก็มีข้อจำกัดในการรักษามะเร็งบางชนิดเท่านั้น และมีค่าใช้จ่ายในการผลิตสูง นอกจากนี้ การศึกษาทั้งหมดเป็นการศึกษาในหลอดทดลองและในสัตว์ทดลองเท่านั้น จึงจำเป็นต้องมีการศึกษาทางคลินิกในมนุษย์เพื่อพัฒนาและยืนยันผลการวิจัยดังกล่าวต่อไปในอนาคต

งานวิจัยดังกล่าวจัดอยู่ในกลุ่มการวิจัยระดับแนวหน้าด้านวิทยาศาสตร์ เทคโนโลยี และนวัตกรรม เพื่อการพัฒนาที่ยั่งยืน ธีมสุขภาพและสุขภาวะที่ดีของคนทุกช่วงวัย

งานวิจัยดังกล่าวเกี่ยวข้องกับ
#SDG3 สุขภาพและความเป็นอยู่ที่ดี
– (3.4) ลดการตายก่อนวัยอันควรจากโรคไม่ติดต่อให้ลดลงหนึ่งในสาม ผ่านทางการป้องกันและการรักษาโรค และสนับสนุนสุขภาพจิตและความเป็นอยู่ที่ดี ภายในปี 2573
– (3.b) สนับสนุนการวิจัยและการพัฒนาวัคซีนและยา สำหรับโรคติดต่อและไม่ติดต่อที่ส่งผลกระทบโดยตรงต่อประเทศกำลังพัฒนา ให้มีการเข้าถึงยา และวัคซีนจำเป็นในราคาที่สามารถซื้อหาได้ ตามปฏิญญาโดฮาความตกลงว่าด้วยสิทธิในทรัพย์สินทางปัญญาที่เกี่ยวกับการค้าและการสาธารณสุขซึ่งเน้นย้ำสิทธิสำหรับประเทศกำลังพัฒนาที่จะใช้บทบัญญัติ ในความตกลงว่าด้วยสิทธิในทรัพย์สินทางปัญญาที่เกี่ยวกับการค้าอย่างเต็มที่ในเรื่องการผ่อนปรนเพื่อจะปกป้องสุขภาพสาธารณะและโดยเฉพาะการเข้าถึงยาโดยถ้วนหน้า
– (3.c) เพิ่มการใช้เงินสนับสนุนด้านสุขภาพ และการสรรหา การพัฒนา การฝึกฝน และการเก็บรักษากำลังคนด้านสุขภาพในประเทศกำลังพัฒนา โดยเฉพาะอย่างยิ่งในประเทศพัฒนาน้อยที่สุดและรัฐกำลังพัฒนาที่เป็นเกาะขนาดเล็ก
#SDG9 โครงสร้างพื้นฐาน นวัตกรรม เเละอุตสาหกรรม
– (9.b) สนับสนุนการพัฒนาเทคโนโลยีการวิจัยและนวัตกรรมภายในประเทศกำลังพัฒนารวมถึงการให้มีสภาพแวดล้อมทางนโยบายที่นำไปสู่ความหลากหลายของอุตสาหกรรมและการเพิ่มมูลค่าของสินค้าโภคภัณฑ์

รายการอ้างอิง
Muhamad, N., Plengsuriyakarn, T., & Na-Bangchang, K. (2018). Application of active targeting nanoparticle delivery system for chemotherapeutic drugs and traditional/herbal medicines in cancer therapy: a systematic review. International journal of nanomedicine, 13, 3921–3935. https://doi.org/10.2147/IJN.S165210

ชื่อผู้วิจัย – สังกัด
นัดดา มูหะหมัด¹, ตุลยากร เปล่งสุริยการ^1,2, เกศรา ณ บางช้าง^1,2
1 วิทยาลัยแพทยศาสตร์นานาชาติจุฬาภรณ์ มหาวิทยาลัยธรรมศาสตร์
² ศูนย์แห่งความเป็นเลิศทางวิชาการด้านเภสัชวิทยาและชีววิทยาระดับโมเลกุลของโรคมาลาเรียและมะเร็งท่อน้ำดี วิทยาลัยแพทยศาสตร์นานาชาติจุฬาภรณ์ มหาวิทยาลัยธรรมศาสตร์

Research Brief แนะนำงานวิจัยเชิงลึกของนักวิจัยธรรมศาสตร์ที่สนับสนุนการขับเคลื่อน SDGs โดยกิจกรรมนี้เป็นส่วนหนึ่งของโครงการสร้างเครือข่ายความร่วมมือด้านวิจัยแบบบูรณาการระดับแนวหน้า เพื่อขับเคลื่อนเป้าหมายการพัฒนาที่ยั่งยืน (TU-SDG Research Network)